Una mutazione genetica è alla base di una malattia rara molto difficile da diagnosticare ma che richiede una rapida diagnosi per essere curata nel modo migliore
Quando si parla della sindrome di Von Hippel-Lindau c’è da chiedersi: chi dovrebbe curarla: il neurologo, l’oculista o il dermatologo? Il quesito nasce dal fatto che si tratta di una patologia rara che in letteratura rientra nel novero delle malattie neurocutanee, colpisce la retina, ma di fatto non ha sintomi sulla cute. Nota anche con l’acronimo VHL, si tratta di una malattia genetica ereditaria che colpisce un individuo ogni 50mila, e che espone chi ne è affetto a un rischio significativamente più elevato di sviluppare cisti e tumori in diversi organi del corpo. Il motivo per il quale viene catalogata come malattia neurocutanea sta nel fatto che colpisce il sistema nervoso e gli organi di derivazione ectodermica come la retina oculare. Sebbene la malattia insorga comunemente intorno ai 30 anni, in realtà sono segnalati diversi casi in cui si è manifestata anche durante l’infanzia, senza differenziazione di sesso. All’origine della sindrome c’è un’alterazione del gene VHL, fondamentale per regolare la crescita delle cellule e la formazione dei vasi sanguigni. In condizioni normali esso svolge una funzione di controllo, impedendo alle cellule di moltiplicarsi senza limiti. Quando invece è presente una mutazione, questo delicato equilibrio si interrompe e aumenta la probabilità che si formino cisti o tumori. La trasmissione è di tipo autosomico dominante, il che significa che basta una sola copia alterata del gene per sviluppare la malattia. Ogni figlio di un genitore affetto ha quindi il 50% di probabilità di ereditare la mutazione. Circa otto casi su dieci derivano proprio da una trasmissione familiare, mentre nel restante 20% la mutazione compare spontaneamente durante la formazione delle cellule riproduttive o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. In queste circostanze si parla di mutazione “de novo”, senza che altri membri della famiglia risultino affetti. Anche quando la mutazione è la stessa, la malattia può manifestarsi in modo molto diverso da una persona all’altra. All’interno della stessa famiglia alcuni pazienti possono presentare poche lesioni e sintomi lievi, mentre altri sviluppano un quadro clinico più complesso. Tra le manifestazioni più caratteristiche della sindrome figurano gli emangioblastomi, tumori benigni che possono interessare la retina e il sistema nervoso centrale. Se localizzati nell’occhio, inizialmente possono non provocare alcun disturbo, ma con il tempo rischiano di compromettere seriamente la vista, favorendo complicanze come il distacco della retina, il glaucoma o l’edema della macula. Quando invece interessano cervelletto, tronco encefalico o midollo spinale, possono causare cefalea persistente, nausea, vomito, alterazioni della sensibilità e difficoltà nella coordinazione dei movimenti. La sindrome non coinvolge soltanto il sistema nervoso. Circa il 10% dei pazienti sviluppa tumori dell’orecchio interno, spesso responsabili di una progressiva perdita dell’udito. Sono inoltre frequenti le cisti renali, pancreatiche e dell’apparato urogenitale, mentre aumenta sensibilmente anche il rischio di sviluppare tumori maligni del rene e del pancreas.
Alcuni pazienti possono inoltre essere colpiti dal feocromocitoma, una neoplasia che produce elevate quantità di ormoni capaci di provocare episodi di ipertensione arteriosa anche particolarmente gravi. Riconoscere la malattia in tempi rapidi è fondamentale. Il sospetto nasce soprattutto quando una persona sviluppa uno dei tumori tipicamente associati alla sindrome in età insolitamente giovane oppure quando nella stessa famiglia sono già presenti casi analoghi. A confermare la diagnosi è il test genetico, che permette di individuare la mutazione del gene VHL. L’identificazione della variante genetica consente anche di effettuare una diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio, attraverso il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi. L’esame può stabilire se il feto abbia ereditato la mutazione, ma non è in grado di prevedere né quando la malattia si manifesterà né quale sarà la sua evoluzione clinica. Fino a oggi, la gestione clinica si è basata sulla sorveglianza attiva seguita da procedure strumentali. Un approccio che però espone i pazienti alla necessità di sottoporsi a diversi interventi chirurgici nel corso della vita, con possibili disabilità quali la riduzione o perdita della vista, la compromissione motoria o neurologica e l’insufficienza renale, riducendo drasticamente la qualità di vita. Un aggiornamento terapeutico importante, si è registrato proprio quest’anno, quando l’AIFA ha approvato l’utilizzo del farmaco belzutifan che dovrebbe avere un impatto rilevante sulla qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. Il farmaco agisce sul gene difettoso che nei pazienti affetti da VHL impedisce la corretta degradazione di una proteina chiamata HIF-2alfa, che in condizioni normali regola la risposta cellulare alla carenza di ossigeno. In particolare, legandosi alla proteina summenzionata, ne impedisce l’attivazione e spegne i segnali che alimentano la malattia, senza la tossicità aspecifica di molte terapie aspecifiche tradizionali. Per saperne di più, ricordiamo che nel nostro Paese, è attiva l’Associazione Italiana Famiglie VHL Onlus, costituita il 14 novembre 2003 e di cui fanno parte persone affette dalla malattia, famigliari e amici di pazienti, medici.
