Parliamo delle procedure di emergenza da mettere in atto nel caso di uno dei più rari ma possibili eventi avversi acuti a seguito di un filler
Prof. Vincenzo Varlaro, Docente Master Medicina Estetica – Università di Roma Tor Vergata
Torniamo a parlare di ischemia acuta della retina, un evento avverso, non frequente ma gravissimo, di cui abbiamo scritto in un numero precedente, come possibile effetto collaterale successivo a una iniezione intra-arteriosa di un filler. Lo facciamo perché, la FIB ( filler-induced blindness) è una condizione drammatica che quando si presenta trova il sanitario iniettore di filler sempre sprovvisto delle giuste competenze per confrontarsi con tale emergenza clinica. Se tale problematica dovesse manifestarsi, è importante che il sanitario iniettore di filler abbia le competenze e gli strumenti per intervenire nei primi 20 minuti dall’iniezione del materiale (e mai oltre i 90). Dopo i primi 20 minuti iniziano infatti a verificarsi danni strutturali e funzionali gravissimi a carico dei tre strati di cellule nervose della retina (fotorecettori, cellule bipolari, cellule multipolari) che portano spesso alla cecità permanente. Dinanzi a tale emergenza non si può confidare nell’aiuto dell’ambulanza o dell’oculista ospedaliero. Per questo il sanitario iniettore di filler deve disporre di un kit di farmaci, di enzimi (ialuronidasi) e, non ultimo, di competenze in tema di procedure urgenti che vale la pena ricordare.
L’intervento d’urgenza deve essere indirizzato a: 1) incrementare la perfusione dell’arteria centrale della retina, delle sue branche, delle arterie ciliari anteriori e posteriori per una rapida compensazione dell’area anossica grazie a un aumento dell’afflusso di sangue e ossigeno e per provare a mobilizzare l’embolo verso la periferia del letto vascolare retinico: il danno quando l’embolo è localizzato nell’arteria centrale della retina è totale, quando l’embolo raggiunge la periferia della rete vascolare arteriosa retinica è minimo; 2) bloccare l’involuzione infiammatoria dell’area retinica ischemica (prevenire il danno da ischemia/riperfusione, un danno in genere maggiore di quello iniziale); 3) prevenire la formazione di trombi a monte dell’embolo (filler); 4) rivascolarizzare le arterie intasate dal materiale riempitivo. Per il primo punto, si possono utilizzare farmaci che determinano una migliore perfusione retinica e adottare procedure non farmacologiche specifiche (massaggio del bulbo oculare, respirazione in busta di carta o mono-narice, carbossiterapia inalatoria o iniettiva distrettuale) che oltre a incrementare la sfigmicità dell’ arteria centrale della retina, delle sue branche, delle arterie ciliari anteriori e posteriori, possono essere utili per provare a fare disgregare il materiale riempitivo che intasa l’arteria e consentire la sua mobilizzazione verso i rami distali della rete vascolare retinica. Gli emboli elastici a base di acido ialuronico (HA) si potrebbero disgregare, specie se poco reticolati mentre gli emboli solidi (idrossiapatite di calcio, acido polilattico, policaprolattone, polidiossanone, ecc.) non si disgregano affatto. Per migliorare la perfusione retinica, vanno presi in considerazione i beta-bloccanti (timololo), gli α2-adrenergici (simpaticomimetici: apraclonidina), gli analoghi sintetici delle PGF2α (bimatoprost, latanoprost,…), i diuretici osmotici (mannitolo 20%…); gli inibitori della 5-fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil); gli analoghi della Prostaglandina E1 (alprostadil); i calcio-antagonisti, i nitrati (isosorbide dinitrato). I beta-bloccanti (timololo maleato,…) causano un blocco dei recettori beta-adrenergici. Il timololo maleato (Timoptol®) è privo di una significativa attività simpaticomimetica e di effetti deprimenti diretti a livello miocardico. L’inizio dell’azione farmacodinamica di tale molecola si osserva, in genere circa 20 minuti dopo l’instillazione mentre la riduzione massima della pressione endoculare si verifica entro 1-2 ore e può persistere per circa 24 ore. L’apraclonidina (Iopidine®) è un agonista α2-adrenergico (simpaticomimetico) relativamente selettivo, gli analoghi delle PGF2α [bimatoprost (Lumigan®, Bimadoc®), latanoprost (Xalatan®)] migliorano la perfusione retiniche e fanno ridurre la pressione intraoculare (PIO). La riduzione della PIO è importante non solo per favorire la mobilizzazione dell’embolo verso la periferia vascolare retinica ma anche per mettere in protezione la retina ischemica in difficoltà strutturali per cui facilmente deteriorabile in presenza di valori di PIO anche normali. In casi di ischemia retinica acuta la prima cosa da fare è iniziare a instillare, ad esempio il bimatoprost (1 goccia ogni 15 minuti). Il mannitolo 20% è una soluzione ipertonica, un diuretico osmotico. Tale farmaco determina una riduzione della PIO. Si somministra per via endovenosa (1 g/kg) con un tempo di infusione di 30-60 minuti. I farmaci inibitori della 5-fosfodiesterasi (PDE5) trovano indicazione nei casi di disfunzione erettile favorendo un aumento della GMPc cui consegue un effetto miorilassante sulla muscolatura liscia delle arteriole con conseguente vasodilatazione arteriosa, incremento della sfigmicità arteriolare, aumento del flusso ematico. Gli effetti emodinamici di tali farmaci possono tornare utili nella terapia dell’ischemia acuta ischemia acuta della retina da filler.
Avanafil (Spedra® 200 mg cpr orod.), agisce in 15-30 minuti e il suo effetto dura circa 6 ore. I preparati orodispersibili di tale classe di farmaci hanno maggiore rapidità in termini di azione farmacodinamica avvicinandosi a quella dell’Avanafil. Tadalafil agisce entro 30-60 minuti dall’assunzione e l’effetto dura fino a 36 ore. Il Sildenafil è più rapido ma limitato nel tempo (4-5 ore). La prima dose di farmaci PDE5 potrebbe prevedere l’utilizzo di Avanafil (200 mg cpr orod.) per poi proseguire, dopo 5-6 ore con una dose di Tadalafil 20 mg. Tra i farmaci analoghi della prostaglandina E1, l’Alprostadil è utilizzato per trattare il morbo di Buerger (tromboangioite obliterante), le arteriopatie obliteranti, per mantenere pervio nei neonati il dotto di Botallo, per la disfunzione erettile. Due studi retrospettivi hanno esaminato gli effetti dell’infusione endovenosa del farmaco evidenziando miglioramenti significativi della vista senza effetti indesiderati sistemici. In alternativa è possibile infondere per via e.v. una fiala di Alprostar® 60 microgrammi in 50–250 ml di soluzione fisiologica in 2 ore. Alprostadil (Caverject® 5, 10, 20 microgrammi f.) può essere somministrato anche tramite iniezione distrettuale, a livello para- o retro-bulbare. Il farmaco è disponibile anche in crema (Vitaros® 3 mg/g crema 4 monodosi) e in gel (Eroxon® Stim gel 4 monodosi) per cui può tornare utile anche nella terapia topica di ischemie dei tessuti da filler. I farmaci calcio-antagonisti (nifedipina, nimodipina, diltiazem, verapamil…), i nitrati (isosorbide dinitrato…) non rappresentano la migliore soluzione terapeutica per migliorare la perfusione retinica. Determinano una vasodilatazione agendo sia sul pre-carico (a livello arterioso), sia sul post-carico (a livello venoso), quindi determinano un rallentamento del flusso ematico a livello retinico che di certo non giova ad una retina ischemica. Inoltre realizzano una vasodilatazione sistemica che può causare una ridistribuzione del sangue nei vasi dilatati con possibili ipossie distrettuali in quelle aree in difficoltà per deficit di apporto ematico, come nel caso di una retina ischemica per la presenza nell’arteria centrale e/o nelle sue branche di materiale riempitivo che impedisce il flusso sanguigno. Per fare aumentare la perfusione retinica sono da preferire gli analoghi sintetici delle PFG2α, gli inibitori della 5-fosfodiesterasi, gli analoghi sintetici della Prostaglandina E1 perché agiscono principalmente sul pre-carico (muscolatura liscia arteriosa) con un incremento del flusso ematico mentre i calcio-antagonisti, i nitrati agiscono contemporaneamente sul pre-carico e sul post-carico con conseguente rallentamento del flusso ematico. I nitrati agiscono principalmente sul post-carico. Qualora si decidesse di utilizzare l’isosorbide dinitrato (Carvasin® 5 mg cpr sublinguali), il suo punto di forza è la rapidità dell’effetto vasodilatatore. È rischioso associare tale farmaco con gli inibitori della 5-fosfodiesterasi per il rischio di aggravare l’ischemia acuta della retina. Parliamo ora dei farmaci utili per non far aggravare il danno ischemico per sovrapposizione di fattori infiammatori. L’ischemia acuta della retina si può facilmente complicare per un aumento nell’area anossica di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), di neutrofili che aggiungono una componente infiammatoria. Utilizzando farmaci che migliorano la perfusione retinica è facile che si possa verificare una esplosione di produzione di ROS, che si verifiche il cosiddetto danno da ischemia-riperfusione (I/R). È il danno tissutale causato dal ritorno del flusso sanguigno (riperfusione) dopo un periodo di carenza di ossigeno (ischemia). Sebbene necessario per salvare il tessuto, il ripristino dell’ossigeno innesca una cascata infiammatoria con produzione amplificata di ROS con rilevanti aspetti clinici di morte cellulare (apoptosi/necrosi). Il danno da ischemia-riperfusione in genere è maggiore del danno ischemico iniziale. Durante l’ischemia, le cellule passano al metabolismo anaerobico, esaurendo l’ATP e accumulando acido lattico, sodio, calcio. Al ripristino del flusso (riperfusione), l’ossigeno reagisce, causando importanti disfunzioni mitocondriali cona una vera esplosione di formazione di ROS e di richiamo di cellule infiammatorie. È bene frenare una involuzione biologica di tale tipo impiegando farmaci corticosteroidi con spiccata attività farmacodinamica (corticosteroidi potenti). Nell’immediatezza dell’ischemia retinica acuta è bene somministrare betametasone (Bentelan®) f. 4 mg per via intravenosa oppure desametasone (Soldesam®) f. 4 mg per via intramuscolare. In tal modo si mette in protezione la retina prevenendo il danno da ischemia-riperfusione. Nei giorni successivi, la terapia steroidea è bene continuarla (eventualmente sostituendo la via intravenosa con quella orale). Quando il materiale riempitivo intasa l’arteria centrale della retina o una sua branca c’è il rischio che, a monte dell’embolo, si possano formare trombi. Se si verifica una condizione di tale tipo, diventa pressoché impossibile disostruire i vasi anche se intasati da acido ialuronico (HA). La ialuronidasi degrada l’HA, ma non intacca il trombo (massa solida costituita da globuli rossi e bianchi, piastrine, fibrina). Il sanitario deve necessariamente impostare una terapia antitrombotica utilizzando farmaci antiaggreganti piastrinici (ac. acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel,…) o anticoagulanti (eparina frazionata a basso peso molecolare). L’acido acetilsalicilico (Cardioaspirin® 100 mg: 1 cpr al giorno) inibisce il sistema enzimatico delle ciclossigenasi riducendo la sintesi di trombossano A2, molecola che promuove l’aggregazione piastrinica. I Tienopiridinici [clopidogrel (Plavix® 75 mg: 1 cpr al giorno)] agiscono bloccando il recettore P2Y12 impedendo all’ADP di indurre l’aggregazione piastrinica. Gli inibitori del recettore GPIIb/IIIa (abciximab…) agiscono su tale recettore fondamentale per il legame tra le piastrine e il fibrinogeno, un passo cruciale nella formazione del trombo. L’eparina è un polisaccaride complesso disponibile in terapia medica in due forme: Eparina non frazionata (UFH), la forma originale con struttura molecolare eterogenea e peso molecolare elevato; Eparina frazionata a basso peso molecolare (EBPM). Il suo meccanismo d’azione si basa sulla capacità di potenziare l’attività dell’antitrombina III, proteina che inibisce alcuni fattori della coagulazione. L’eparina non frazionata (UFH) si lega all’antitrombina III e ne aumenta l’efficacia nell’inattivare sia la trombina (Fattore IIa), sia il Fattore Xa. L’UFH ha azione rapida ma durata d’azione breve e una risposta variabile per cui richiede un monitoraggio frequente del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). L’EBPM si lega anch’essa all’antitrombina III, ma la sua azione è prevalentemente diretta all’inattivazione del Fattore Xa. Ha azione più prevedibile, maggiore biodisponibilità, durata d’azione più lunga e minor rischio di complicanze, rendendo il monitoraggio meno frequente. Nell’immediatezza dell’ischemia retinica acuta è bene somministrare eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea e farla poi continuare fino alla risoluzione dell’evento avverso. Discorso a parte meritano le procedure per fare aumentare la perfusione retinica: massaggio del bulbo oculare; manovre respiratorie in busta di carta (non di plastica) o mononarice; carbossiterapia iniettiva o inalatoria. Il massaggio del bulbo oculare determina una vasodilatazione dell’arteria centrale della retina e delle sue branche con aumento del flusso ematico a livello della retina ischemizzata. Provoca delle fluttuazioni della pressione intraoculare arteriosa (PIO) per cui l’embolo si potrebbe disgregare e/o spostare verso la periferia della rete vascolare retinica. Le manovre respiratorie in busta (sacchetto) di carta (non di plastica) o mono-narice hanno l’obiettivo di fare inspirare al paziente meno ossigeno e più CO2 che induce vasodilatazione arteriosa e un conseguente incremento della sfigmicità arteriolare, del flusso ematico. L’incremento della sfigmicità arteriolare può aiutare a disgregare e spostare l’embolo vero la periferia retinica e a favorire una utile compensazione in termini di ossigenazione della situazione anossica retinica. L’anidride carbonica si può iniettare nell’area periorbitaria, a livello para-bulbare (medialmente) o la si può fare inalare.
Tale gas induce la dilatazione arteriosa, l’incremento della sfigmicità dell’arteria centrale della retina, delle sue branche, delle arterie ciliari anteriori e posteriori, l’aumento del flusso ematico a livello del bulbo oculare, della retina ischemica. Nel caso di filler a base di acido ialuronico possono essere somministrati 3 ml (900 UI) di ialuronidasi a livello para-bulbare (medialmente). L’iniezione retro-bulbare di ialuronidasi è una opzione solo se la vista non viene ripristinata dopo l’approccio farmacologico con i farmaci che migliorano la perfusione retinica. La ialuronidasi va posizionata dietro l’occhio con una iniezione retro-bulbare, il più vicino possibile all’arteria centrale della retina e questa è la procedura che assicura le maggiori possibilità per un ripristino della vista; pur tuttavia, tale procedura è associata a rischi intrinseci (emorragia retro-bulbare, danno al nervo ottico) che l’iniettore di filler non specialista in oculistica deve considerare prima di decidere di adottarla. Termino proponendo un kit di farmaci utile per il sanitario iniettore di filler per affrontare una condizione patologica gravissima qual è l’ischemia acuta della retina che quando si presenta trasforma le fiabe in dramma.
