Prof. Simone Ribero, M.D., Ph.D. , Prof. Ass. di Dermatologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino
Le linee guida aggiornate per la prevenzione delle cheratosi attiniche suggeriscono l’utilizzo di una fotoprotezione elevata e fotoliasi
Le cheratosi attiniche rappresentano da sempre una delle più comuni condizioni precancerose cutanee a livello globale, interessando fino al 20% della popolazione oltre i 60 anni in Europa e raggiungendo prevalenze del 60% in contesti ad alta esposizione solare come l’Australia. Pensate che nei soli Stati Uniti, si stima che ne siano affetti oltre 58 milioni di individui. Espressione clinica di un danno cumulativo da radiazioni ultraviolette, queste lesioni costituiscono una vera e propria “memoria biologica” dell’esposizione solare e un indicatore di rischio per carcinoma squamocellulare (anche se il potenziale rischio di progressione di una singola lesione è tra lo 0.1 e il 20%). La prevenzione delle cheratosi attiniche costituisce un pilastro fondamentale della dermatologia, tanto da occupare stabilmente interi e minuziosi capitoli nei principali manuali della disciplina. Le linee guida di prevenzione per questo tipo di lesioni precancerose, si concentrano principalmente sull’importanza di una fotoprotezione adeguata atta a ridurre l’azione diretta e indiretta dei raggi UV[10- 11–14]. Come noto, infatti, il fotodanneggiamento cutaneo è causato dall’esposizione cronica a questo tipo di radiazioni ultraviolette (UV) solari, che determinano alterazioni funzionali, strutturali e molecolari della cute attraverso meccanismi diretti di danno al DNA e meccanismi indiretti mediati dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS)[1-2]. Il danno diretto è dovuto ai raggi UVB (280-320 nm) che danneggiano direttamente l’epidermide e il DNA formando dimeri di pirimidina ciclobutanici (CPD) e fotoprodotti pirimidina (6-4) pirimidone, che rappresentano le lesioni mutagene principali[3-4]. Il danno indiretto, invece, è provocato dall’azione dei raggi UVA(320-400 nm) che costituiscono il 95% della radiazione UV solare e che penetrano profondamente nel derma, dove generano ROS mediante fotosensibilizzazione, causando danno ossidativo oltre che al DNA, anche a lipidi e proteine[5-7], contribuendo alla degradazione del collagene dermico e alla formazione di rughe[8-9]. ll meccanismo iniziale della carcinogenesi cutanea è indotto proprio dalla cumulazione di questi due fenomeni. In particolare, i dimeri di pirimidina ciclobutano (CPD) indotti dagli UVB determinano mutazioni caratteristiche C→T e CC→TT nelle sequenze pirimidiniche (le cosiddette UV-signature mutations), soprattutto nelle sequenze 5′-TCG-3′ e 5′-CCG-3′, che rappresentano la firma molecolare dei tumori cutanei indotti dall’esposizione solare[7,14–15]. I raggi UVA, dal canto loro, sebbene meno carcinogeni degli UVB, sono presenti nella luce solare in quantità 20 volte superiore e contribuiscono anch’essi significativamente al rischio di cancro cutaneo [6,16]. Infatti, inducono CPD preferenzialmente nelle sequenze TT attraverso un meccanismo di “eccitazione collettiva” del DNA a doppio filamento, diverso dall’eccitazione singoletto/ tripletto delle basi pirimidiniche indotta dai raggi UVB[17-18]. Inoltre, causano danno ossidativo al DNA, in particolare formazione di 8-osso-7,8-diidro-2′-deossiguanosina (8-oxoGua), che può contribuire a mutazioni G→T presenti nei melanomi[7,19-20]. Questi CPDs sono responsabili della maggior parte delle mutazioni indotte dalla luce solare, specie quelle C→T e CC→TT nei siti dipirimidinici[21-23]. Ciò detto, vale soffermarsi sul fatto che le linee guida europee e statunitensi, dal 2024, considerano le fotoliasi come strategia preventiva complementare alla fotoprotezione convenzionale[29]. Nello specifico, si sottolinea come nei pazienti ad alto rischio (danno solare cronico, immunosoppressione, storia di carcinoma cutaneo), la fotoprotezione vada integrata con enzimi riparatori del DNA[30]. Dati che sembrano trovare conferma anche in una recente raccomandazione tedesca che suggerisce l’uso continuativo di prodotti con fotoprotezione elevata e fotoriparazione nei pazienti ad alto rischio, mentre per rischio basso-moderato è sufficiente il solo filtro solare[31].
In uno studio denominato ATHENA (“Efficacy of Different Photoprotection Strategies in Preventing Actinic Keratosis New Lesions After Photodynamic Therapy” – Pavone PS, Lovati S, Scarcella G, et al.), che ha confrontato strategie di fotoprotezione dopo terapia fotodinamica in 68 pazienti con cheratosi attiniche multiple, il gruppo trattato con filtri solari ad alta protezione contenenti fotoliasi ha mostrato una riduzione progressiva delle lesioni nei primi 3 mesi (-86/87% a 2 mesi, -83% a 3 mesi), rispetto al gruppo trattato con piroxicam 0,8%/SPF50+ (1,8±1,6, p=0,03)[26]. Ciò suggerisce che la fotoliasi favorisce la riparazione del DNA, e può essere confrontata con strategie “medicalizzate” di prevenzione di nuove lesioni[27-28]. A tali evidenze si aggiungono i risultati di alcuni studi randomizzati controllati che dimostrano come, nei pazienti con cheratosi attiniche i filtri solari contenenti fotoliasi, oltre ad avere un alto profilo di sicurezza, riducono il campo di cancerizzazione e la formazione di CPD rispetto ai soli filtri solari tradizionali (p<0,001)[25]. Di recente, mi è stato chiesto di valutare l’efficacia di un dispositivo medico (Fotoker®) contenente oltre a una fotoprotezione alta, il tripeptide 33 (diaminopropionoyl tripeptide-33) e enzimi fotoliasi[24]. Il primo è un peptide sintetico con spiccate proprietà fotoprotettive e anti-aging, già utilizzato all’interno di creme solari ad alta protezione. Agisce prevenendo i danni al DNA cellulare e minimizzando l’invecchiamento cutaneo intrinseco ed estrinseco causato dalle radiazioni UV. Svolge, inoltre, un’azione di foto-difesa, proteggendo i cheratinociti e i fibroblasti umani dai danni indotti dai raggi UV. Presenta inoltre una capacità antiossidante, inibisce la formazione di proteine carbonilate e inattiva il 4-idrossinonenale, un sottoprodotto della perossidazione lipidica, e promuove la riparazione cellulare. Studi clinici hanno dimostrato che l’applicazione quotidiana del prodotto, fino a 12 settimane, è ben tollerata, senza eventi avversi significativi [32][27]. Il prodotto Fotoker® non provoca le reazioni cutanee tipiche dei trattamenti attivi (eritema, desquamazione, erosioni), poiché agisce come riparatore preventivo piuttosto che agente citotossico, rappresentando in definitiva una strategia aggiuntiva, ottimale nella prevenzione secondaria in pazienti già trattati o a rischio per danno attinico cronico. L’evidenza supporta la combinazione con nicotinamide orale, antiossidanti topici (Polypodium leucotomos) e trattamenti di campo periodici. Bibliografia a richiesta
