Due studi confermano potenzialità ed efficacia della polidatina nelle manifestazioni cutanee di natura infiammatoria
Fra le terapie target che stanno rivoluzionando il trattamento di vari tumori solidi come il carcinoma di colon-retto, polmone e distretto testa-collo, di grande interesse è quella il cui bersaglio è rappresentato dalle tirosin-chinasi (TKs), e in particolare contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Quest’ultimo regola processi biologici fondamentali quali proliferazione, sopravvivenza, migrazione e differenziamento cellulare. In molti tumori il recettore è iperespresso o presenta alterazioni genetiche che ne determinano un’attivazione persistente, favorendo crescita incontrollata e invasività. I farmaci inibitori di EGFR (EGFRi), come gefinitib, cetuximab e panitumumab, hanno molto migliorato la sopravvivenza e il controllo della malattia. Tuttavia, i trattamenti con EGFRi sono spesso associati a tossicità cutanee, legate al ruolo fisiologico dell’EGFR nei tessuti sani, in particolare nella pelle. L’EGFR è infatti espresso in cheratinociti, follicoli piliferi e ghiandole sebacee, dove regola proliferazione, differenziamento e riparazione della barriera cutanea. Il suo blocco terapeutico interferisce quindi con il normale equilibrio epidermico, favorendo così alterazioni infiammatorie e manifestazioni cutanee, quali eruzioni papulo-pustolose. Queste manifestazioni possono arrivare a compromettere la qualità della vita, talvolta imponendo riduzioni di dose fino alla sospensione del trattamento. Per limitare tali eventi avversi sono stati proposti diversi trattamenti sistemici e topici, con risultati però limitati. In questo contesto è emerso l’interesse per la polidatina, un polifenolo naturale precursore glicosilato del resveratrolo, estratto principalmente da radice e rizoma di Polygonum cuspidatum, ma presente anche in alcuni frutti e verdure. Grazie alle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, immunomodulanti e protettive sulla barriera cutanea1,2, la polidatina potrebbe rappresentare una strategia innovativa e alternativa per prevenire e attenuare le tossicità associate agli EGFRi. Due studi clinici su pazienti trattati con farmaci anti-EGFR hanno valutato strategie dermatologiche preventive con trattamento topico a base di polidatina che precede e/o è contemporaneo alla somministrazione dei farmaci3,4. Pur con casistiche limitate e finalità esplorative, i risultati hanno mostrato una riduzione della severità delle tossicità cutanee e un miglioramento della tollerabilità al trattamento, suggerendo una possibile utilità della polidatina nel supporto dermatologico del paziente oncologico. L’uso topico di polidatina per prevenire o mitigare la tossicità dermica del trattamento con TKi è oggetto di un brevetto internazionale5. Inoltre, recentemente, presso l’Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR, è stato approfondito il meccanismo biologico dell’azione protettiva della polidatina utilizzando cheratinociti umani esposti all’azione di gefitinib. Lo studio ha mostrato che il farmaco riduce la vitalità cellulare, altera il differenziamento epidermico e la capacità migratoria dei cheratinociti, processi essenziali per mantenere l’integrità cutanea. La polidatina contrasta tali effetti attraverso un duplice meccanismo: protegge EGFR dall’azione inibitoria di gefitinib, probabilmente mediante interazione diretta con EGFR, e favorisce la riattivazione funzionale del recettore, preparando i cheratinociti a resistere all’inibizione farmacologica. Particolarmente rilevanti sono i dati sul differenziamento epidermico. Il gefitinib altera l’espressione dei marker di differenziamento cheratinocitico, essenziali per la maturazione e l’organizzazione cellulare, compromettendo l’integrità della barriera cutanea e aumentando la suscettibilità all’infiammazione, alla secchezza e alle lesioni, mentre la polidatina è in grado di normalizzare l’espressione di tali marker, preservando l’omeostasi epidermica e la funzionalità della barriera cutanea. Lo studio ha inoltre dimostrato, mediante test specifici in vitro, che il gefitinib rallenta drasticamente la capacità dei cheratinociti di chiudere una ferita, mentre la presenza di polidatina contrasta progressivamente questo effetto, favorendo il recupero della capacità riparativa della lesione. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la polidatina protegga i cheratinociti dagli effetti tossici indotti, preservando vitalità, differenziamento e capacità riparativa mediante modulazione funzionale del pathway EGFR. L’uso topico della polidatina emerge quindi come una possibile strategia integrativa nelle terapie antitumorali anti-EGFR e conferma la sua efficacia nel contrastare le manifestazioni cutanee di natura infiammatoria.
Referenze
1. Ravagnan G, et al. Polydatin, a natural precursor of resveratrol, induces β-defensin production and reduces inflammatory response. Inflammation 2013; 36:26-34.
2. Lanzilli G, et al. Anti-inflammatory effect of resveratrol and polydatin by in vitro IL-17 modulation. Inflammation 2012; 35:240-8.
3. Fuggetta MP, et al. Prophylactic Dermatologic Treatment of Afatinib-Induced Skin Toxicities in Patients with Metastatic Lung Cancer: A Pilot Study. Scientifica (Cairo). 2019; 31:2019:9136249.
4. Bavetta M, et al. The Effects of Association of Topical Polydatin Improves the Preemptive Systemic Treatment on EGFR Inhibitors Cutaneous Adverse Reactions. J Clin Med. 2021; 10:466
5. Romano MC, Ravagnan G. Topical treatment to prevent and mitigate skin cytotoxicity due to therapy with tyrosine kinase inhibitors. 2019; Patent n. WO2019016843A1
