Molte patologie dermatologiche rare, come la sindrome di Coffin – Siris sono meglio gestibili dopo approfondimenti sulle cause genetiche
Le diagnosi dermatologiche si aprono a nuove possibilità che provengono dagli studi genetici. Un esempio è stato segnalato in una recente intervista dalla Dott.ssa Giulia Pascolini, Dirigente Medico in Genetica Medica presso l’istituto Dermopatico dell’Immacolata IDI-IRCCS di Roma, Centro per le Malattie Rare, che ha sottolineato proprio l’importanza dell’approfondimento della base genetica delle condizioni dermatologiche, con particolare riguardo ai disturbi della cromatina, delle anomalie dei capelli e degli annessi. Nello specifico, la ricercatrice segnala che: “L’ipertricosi, osservata nella sindrome di Coffin-Siris e più genericamente nelle BAF-patie, è un’altra associazione ben nota ma sottovalutata.” Il caso particolare della malattia Coffin-Siris, vede tra i sintomi che la caratterizzano il coinvolgimento di tessuti ectodermici con la presenza di capelli radi e l’ipertricosi di braccia, faccia e schiena. Più in generale la sindrome, che colpisce un centinaio di casi in tutto il mondo, descritta per la prima volta nel 1970 dai due ricercatori da cui prende il nome, è caratterizzata da un ritardo mentale che può essere più o meno accentuato, è di natura geneticamente eterogenea e clinicamente complessa.
I sintomi che oggi si indicano come i segni clinici maggiori sono gli stessi riscontrati nella prima giovane paziente descritta da Coffin e Siris. Si trattava di una bambina di 3 anni con grave ritardo mentale e di crescita manifestatesi in epoca neonatale, lassità articolare e assenza della falange distale e dell’unghia del quinto dito alla nascita (utile ai fini della diagnosi la conferma radiografica). Alla particolare displasia delle unghie (che oggi sappiamo non essere obbligatoria), si univa l’inizio della cosiddetta facies grossolana, andatasi accentuando successivamente, caratterizzata da sopracciglia più spesse e ciglia allungate, posizione e forma anomala delle orecchie, radice nasale piatta, bocca larga con labbra spesse e rovesciate, arco palatino che tende alto. A essi, oggi, si sappiamo che possono sommarsi anche segni considerati minori tra cui la microcefalia, la bassa statura, anomalie della colonna vertebrale (fossetta sacrale, spina bifida occulta, cifosi, scoliosi), ritarda età ossea, alcuni segni oculari (cataratta, miopia, ptosi, strabismo), diverse cardiopatie (difetti del setto ventricolare/ setto atriale, tetralogia di Fallot, dotto arterioso pervio), problemi di suzione nel lattente, palatoschisi, dentizione anomala o ritardata, macroglossia, sordità, malformazioni urogenitali genitali (criptorchidismo, ipospadia e assenza di utero) e renali (reni fusi o piccoli). Significativo è anche il ritardo delle abilità motorie sia fini che grossolane, dell’adattamento sociale e del linguaggio. I ricercatori avevano finora ipotizzato una duplice causa genetica: una mutazione eterozigote oppure un riarrangiamento genomico all’interno di cinque geni che codificano per le subunità del complesso BAF, coinvolto nella regolazione dell’espressione genica durante lo sviluppo: ARID1B (6q25.3), SMARCA4 (19p13.3), SMARCB1 (22q11.23), ARID1A (1p36.1-p35), SMARCE1 (17q21.2). è stata però videnziata anche una traslocazione bilanciata de novo del cromosoma 17, cariotipo 46,XY,t (q21.3;q34). Questo aiuta a spiegare la ragione per la quale la diagnosi prenatale non le intercetta, in quanto la maggior parte delle mutazioni è postuma alla nascita. Un’ulteriore revisione ha messo in evidenza, infatti, che la maggior parte dei casi descritti in letteratura avevano un cariotipo normale. Si è pensato perciò che si possa trattare di una trasmissione autosomica dominante e che il rischio di ricorrenza nelle famiglie colpite sia più alto del 25%. Da un punto di vista diagnostico, si ritengono determinanti la presenza di un segno clinico maggiore e almeno di uno minore perché non sono disponibili test biochimici, molecolari o genetici in grado di confermare il sospetto di sindrome di Coffin-Siris.
Ci sono, oltretutto, diverse condizioni che potrebbero creare dubbi. In particolare la sindrome brachimorfismo-onicodisplasia-disfalangismo di cui la Sindrome di Coffins-Siris potrebbe essere una variante allelica. A ciò si somma il fatto che la diagnosi differenziale va posta con diverse patologie altrettanto rare come la Sindrome DOORS (sordità-onico-osteodistrofia-deficit cognitivo), la Sindrome di Nicolaides-Baraitser (ritardo mentale-ipotrichia -brachidattilia), la Sindrome di Rubistein-Taybi (microcefalia, facies caratteristica, pollici e alluci larghi e ritardo della crescita postnatale, bassa statura, disabilità cognitiva e disturbi comportamentali), la Sindrome di Cornelia de Lange (dismorfismi facciali, ritardo mentale variabile, ritardo della crescita a esordio prenatale, anomalie delle mani e dei piedi: oligodattilia, brachimetacarpia costante del primo metacarpo, e difetti cardiaci e renali), Sindrome di Hurler (mucopolissaridosi caratterizzata da nanismo, accorciamento del collo e del tronco con addome prominente per epatosplenomegalia, ritardo psichico e alterazioni corneali e cutanee), della Sindrome Fetale da idantoina (orecchie basse e malformate, collo corto, naso corto e radice del naso piatta, ipoplasia delle falangi distali e iposviluppo delle unghie delle dita di mani e piedi, ritardo della crescita prenatale e postnatale, deficit neurologici con deficit cognitivo e ritardo dello sviluppo motorio, microcefalia, difetti oculari, schisi orali, ipospadia e difetti cardiaci) e la Sindrome feto-alcolica. Il trattamento che è possibile adottare nel caso specifico della sindrome Coffin Siris è prevalentemente sintomatico e di supporto (ergoterapia, fisioterapia, logopedia). In queso senso, la valutazione genetica comporta un salto di qualità nella diagnosi e nella vita dei pazienti affetti da condizioni genetiche anomale. I dermatologi dovrebbero avere accesso agli strumenti più adeguati per riconoscere le patologie con una particolare causa genetica, perché potrebbero contribuire a corrette campagne d’informazione in grado di spiegare e fornire ai pazienti alle loro famiglie un miglior inquadramento nosologico della sindrome di cui sono affetti i loro cari. Con la possibilità di aumentare la speranza di vita, spesso ragionevolmente lunga, a seconda dalla gravità della sindrome stessa.
