Antiossidanti e radicali liberi

Antiossidanti enzimatici e non enzimatici proteggono le cellule dall’ossidazione.

Ma se i ROS superano le naturali difese della cute, i costituenti cellulari possono venire danneggiati. Fra gli antiossidanti di ultima generazione l’acido lipoico e la sua forma ridotta acido diidrolipoico.

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono state implicate nell’eziologia di molte patologie della cute, tra cui il cancro cutaneo e il fotoaging (1). Le ROS possono ossidare lipidi, proteine, DNA, portando alla formazione di prodotti ossidati come idroperossidi lipidici, carbonili proteici ecc. L’acido lipoico (o acido tiottico), è una molecola conosciuta già da diverse decadi per essere un cofattore di reazioni enzimatiche in importanti processi metabolici, in particolare nella decarbossilazione ossidativa degli alfa-chetoacidi (come il piruvato, l’alfa-chetogluatarico e gli alfa-chetoacidi a catena ramificata) (2). In anni recenti è stata posta grande attenzione alle sue possibili funzioni antiossidanti e a quelle della sua forma ridotta, l’acido diidrolipoico (DHLA). Infatti, l’acido lipoico e diidrolipoico sono in grado di esercitare la funzione di scavenger sui radicali idrossilici, l’acido ipocloroso, l’ossigeno singoletto, l’acido ipocloroso e i radicali perossilici, inoltre sono entrambi chelanti il ferro, rame e altri metalli di transizione (3) responsabili dell’ossidazione di molte sostanze. Gli antiossidanti come il lipoico si legano a questi metalli formando complessi stabili (con Cu, Mn, Zn). E’ stato recentemente dimostrato che l’acido lipoico è in grado di prevenire l’ossidazione dell’acido ascorbico catalizzata dal rame e di inibire la perossidazione lipidica catalizzata dal rame (4).

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono state implicate nell’eziologia di molte patologie della cute, tra cui il cancro cutaneo e il fotoaging (1). Le ROS possono ossidare lipidi, proteine, DNA, portando alla formazione di prodotti ossidati come idroperossidi lipidici, carbonili proteici ecc. L’acido lipoico (o acido tiottico), è una molecola conosciuta già da diverse decadi per essere un cofattore di reazioni enzimatiche in importanti processi metabolici, in particolare nella decarbossilazione ossidativa degli alfa-chetoacidi (come il piruvato, l’alfa-chetogluatarico e gli alfa-chetoacidi a catena ramificata) (2). In anni recenti è stata posta grande attenzione alle sue possibili funzioni antiossidanti e a quelle della sua forma ridotta, l’acido diidrolipoico (DHLA). Infatti, l’acido lipoico e diidrolipoico sono in grado di esercitare la funzione di scavenger sui radicali idrossilici, l’acido ipocloroso, l’ossigeno singoletto, l’acido ipocloroso e i radicali perossilici, inoltre sono entrambi chelanti il ferro, rame e altri metalli di transizione (3) responsabili dell’ossidazione di molte sostanze. Gli antiossidanti come il lipoico si legano a questi metalli formando complessi stabili (con Cu, Mn, Zn). E’ stato recentemente dimostrato che l’acido lipoico è in grado di prevenire l’ossidazione dell’acido ascorbico catalizzata dal rame e di inibire la perossidazione lipidica catalizzata dal rame (4).

Interazioni con altri antiossidanti

Il DHLA sembra in grado di rigenerare altri antiossidanti come l’acido ascorbico e (indirettamente) la vitamina E, dalle loro forme radicaliche. Come è noto, la vitamina E è il principale antiossidante che protegge le membrane della perossidazione lipidica. La vitamina E esiste fisiologicamente nelle membrane biologiche, principali bersaglio dell’ossidazione (una molecola per 1000-2000 molecole fosfolipidiche di membrana). Tuttavia, sebbene i radicali perossilici possano essere generati nelle membrane in modo velocissimo, l’ossidazione distruttiva dei lipidi di membrana non avviene normalmente, nè la vitamina E si consuma rapidamente. Perciò, gli stati di deficienza di vitamina E sono difficilmente inducibili negli animali adulti. Questo apparente paradosso può essere spiegato col cosiddetto riciclaggio della vitamina E, in cui la sua abilita’ antiossidante è continuamente ristabilita da altri antiossidanti. Questi antiossidanti che riciclano la vitamina E sono la vitamina C, gli ubiquinoli e i tioli (5,6). Il DHLA (ma non l’acido lipoico) protegge contro la perossidazione lipidica, ma solo in presenza di vit. E mediante il seguente meccanismo d’azione:
1) riducendo direttamente il radicale tocoferossile (cioè la vit. E in forma radicalica);
2) riducendo altri antiossidanti (come l’acido ascorbico), che dopo rigenerano la vitamina E. Per quanto riguarda il primo dei due meccanismi, sembrerebbe che il DHLA, che si ripartisce principalmente nella fase acquosa, riduca direttamente i radicali tocoferossilici all’interfacce membrana/acqua; comunque l’effetto è debole ed il principale riciclaggio della vit. E da parte del DHLA nei sistemi biologici probabilmente avviene attraverso altri antiossidanti (cioè col secondo meccanismo) (5).

Antiossidanti: Uso in dermatologia

La somministrazione esogena di antiossidanti, per via sistemica e/o topica, è un possibile e ben documentato approccio per rinforzare le difese antiossidanti endogene e prevenire il danno ossidativo. Precedentemente si è detto che l’acido lipoico viene prontamente assorbito dalla dieta e convertito nella sua forma ridotta più attiva (DHLA) e che si distribuisce in molti tessuti corporei compresa la cute dove si ritrova in elevata concentrazione (dal 21 al 45% del totale).Fuchs e Milbradt (6) hanno dimostrato che l’acido lipoico, iniettato per via parenterale e somministrato per via orale, è efficace nel proteggere la cute dall’infiammazione. E’ noto che la somministrazione topica in terapia dermatologica offre, rispetto a quella sistemica, il vantaggio della praticita’ e soprattutto la possibilità che il principio attivo raggiunga direttamente l’organo bersaglio. Quanto detto è valido solo se quantità sufficienti della sostanza penetrano nella cute.

Un antiossidante topico ideale dovrebbe avere:

  • attivita’ antiossidante
  • penetrare nella cute
  • essere presente in forma attiva nella cute
  • proteggere la cute dal danno ossidativo

Antiossidanti: Penetrazione transcutanea

L’assorbimento dell’acido diidrolipoico è stato valutato indirettamente nella cute del ratto misurando le variazioni di polarita’ di membrana con acido diidrolipoico marcato.
Inoltre è stata verificata la penetrazione di acido lipoico non marcato nella cute e la sua conversione ad acido diidrolipoico per mezzo di HPLC con rilevazione elettrochimica. In più, la cinetica di assorbimento dell’acido lipoico nell’epidermide e nel derma è stata valutata in vivo marcando l’acido lipoico con C14 (7). I risultati hanno dimostrato che:

  1. Penetrazione dell’acido lipoico C14 nello strato corneo. – L’acido lipoico, misurato in dieci strippings di nastro adesivo, è decresciuto esponenzialmente negli strippings da 1 a 10.
    – Ad ogni tempo considerato, gli strippings 1 e 2 che rappresentano i primi strati dello strato corneo, contenevano concentrazioni significativamente più alte di acido lipoico, rispetto agli altri.
    – Da notare che in ciascuno degli strippings ai tempi differenti (0.5, 1, 2, 4 ore) le concentrazioni di acido lipoico non erano significativamente differenti.
  2. Penetrazione dell’acido lipoico al di sotto dello strato corneo:
    l’acido lipoico era presente nell’epidermide, derma e tessuto sottocutaneo sino a 500 mm. Le parti più profonde di cute contenevano concentrazioni esponenzialmente più basse di acido lipoico. La massima concentrazione fu raggiunta comunque a due ore.
  3. Comparazione della penetrazione di acido lipoico nello strato corneo e nella cute sottostante. In ciascuno dei compartimenti considerati (epidermide, derma, sottocute) il massimo della concentrazione fu raggiunto dopo due ore. Dopo 2 e 4 ore il 95% fu ritrovato nello strato corneo, l’1% nell’epidermide residua e il 4% nel derma e nel tessuto sottocutaneo.
  4. Riduzione dell’acido lipoico a diidrolipoico
    Dopo due ore dall’applicazione topica, il 5% circa dell’acido lipoico era presente in forma ridotta.

Efficacia in vivo dopo applicazione topica

Studi in vivo (in volontari umani) sull’attivita’ antiradicalica dell’acido lipoico 1% topico hanno evidenziato sia una riduzione dell’eritema UV indotto che una diminuzione dell’irritazione cutanea indotta da surfattanti, entrambe condizioni correlate alla formazione di radicali liberi con conseguente danno cellulare. Nel primo studio (8) è stata valutata l’attivita’ radical scavenging dell’emulsione contenente acido lipoico 1%, valutando la sua capacità di inibire la formazione dell’eritema cutaneo, indotto da una irradiazione eritematogena con raggi UV, in 6 volontari sani, in comparazione a un gel contenente tocoferolo acetato 2% (vit. E) e a due sedi non trattate. L’eritema, misurato mediante spettrofotometria di riflettanza, è stato monitorato, ad intervalli stabiliti, per 10 ore dopo l’irraggiamento. I risultati hanno dimostrato che l’emulsione contenente acido lipoico è in grado di inibire il processo eritematogeno in misura molto maggiore (del 45,6%) del gel contenente tocoferolo acetato (27,2%), rispetto ai controlli non trattati e dunque la sua efficacia antiossidante.
Nel secondo studio (9), la cute pretrattata con acido lipoico 1% contro placebo per tre settimane ha dimostrato una maggiore resistenza nei confronti dell’irritazione indotta dal sodiolaurilsolfato. La funzione di barriera cutanea è stata misurata mediante evaporimetria e corneometria. Particolarmente interessante è il dato riguardante l’idratazione dello strato corneo che è risultata essere significativamente maggiore nella sede trattata.
In conclusione, l’acido alfa-lipoico e la sua forma ridotta, il diidrolipoico (DHLA), sono stati denominati come un sistema “antiossidante universale”, che funziona sia nei compartimenti membranosi che in quelli acquosi. L’acido lipoico è prontamente assorbito dalla dieta e rapidamente convertito in DHLA in molti tessuti. Uno o entrambi i componenti della coppia effettivamente eliminano un certo numero di radicali liberi (ROS) e inibiscono i generatori di ROS, sia nei compartimenti acquosi che in quelli lipidici. In entrambi, il DHLA e l’alfa lipoico hanno attivita’ chelante dei metalli. Il DHLA agisce sinergisticamente con altri antiossidanti, indicando che è in grado di rigenerarli dalle loro forme radicaliche o inattive. Infine sembra che possano avere effetti sulle proteine regolatorie e sui geni coinvolti nella normale crescita e metabolismo.

Il Lipoico in Farmacia

Gli studi sull’acido lipoico iniziano con la ricerca di un farmaco per migliorare le funzioni della cellula nervosa nel corso dell’invecchiamento e dell’Alzheimer. Accertati l’effetto sul glutatione, l’aumento dell’utilizzo del glucosio e la funzione anti-ossidante a livello delle membrane cellulari, il passaggio alla dermatologia è stato breve. Podda e al. hanno dimostrato che, per l’elevata capacità di assorbimento topico, una soluzione di acido lipoico al 5% protegge la pelle dall’ossidazione, e insieme alla sua forma ridotta (acido diidrolipoico) può prevenire e ridurre gli effetti dell’aging e del photoaging da raggi solari.

L’acido lipoico è da poco disponibile in farmacia sia come crema (Lipoacid syncroline®) che come integratore alimentare (Lipoacid Combi compresse). L’azione combinata dei due prodotti ne potenzia i risultati incrementando la funzione barriera della pelle. La crema si basa sulla tecnologia agli oleosomi che agiscono da riserva delle sostanze funzionali (oltre l’ac. lipoico, l’ac. glucuronico e acetilglucosamina, precursori dell’ac.ialuronico; pantenolo, saccaride isomerasi e acido ialuronico che fissano l’acqua a livello cutaneo). Le compresse, sono un bilanciato mix di ac.lipoico, acido eicosapentanoico, noto per la sua azione antiinfiammatoria, Vit. C, Vit. E, e cisteina. Vanno assunte una al di’, preferibilmente al mattino
(L.D.W.)

AFFEZIONI CUTANEE CON POSSIBILE COINVOLGIMENTO DI RADICALI LIBERI

  • malattie autoimmuni
  • tumori
  • dermatiti irritative ed allergiche
  • psoriasi
  • infiammazione in generale
  • acne e rosacea
  • dermatite atopica
  • porfirie
  • invecchiamento cutaneo
  • fotoinvecchiamento

Bibliografia

1) Hallywell B: Reactive oxygen species in pathology with special reference to the skin. In “Oxidative Stress in Dermatology” (Fuchs J, Packer L eds). Marcel Dekker Inc, New York, 1993, 3-11
2) Reed LJ. The chemistry and functions of lipoic acids. Adv. Enzymol. 18:319, 1957
3) Scott B, et al: Lipoic acid and dihydrolipolic acids as antioxidants: a critical evaluation. Free Rad. Res. 20: 119-133, 1994
4) Packer L, Witt E, Tritschler J: Alpha lipoic acid as a biological antioxidant. Free Rad Biol Med 19: 227-250, 1995
5) Sies H. Strategies of antioxidant defense. Eur J. Biochem. 215: 213-219, 1993
6) Fuchs J, Milbradt R: Antioxidant inhibition of skin inflammation induced by reactive oxidants: evaluation of the redox couple dihydrolipoate/lipoate. Skin Pharmacol. 7: 278-284, 1994
8) Podda M, Rallis M, Traber M et al: Kinetic study of cutaneous and subcutaneous distribution following topical application of (7,8-14C)rac-alpha-lipoic acid onto hairless mice. Biochemical Pharmacology, 52:627-633, 1996
9) Bonina FP et al, Unpublished data
10)Berardesca E, Distante F, Lazzerini S, De Paoli GF: Topical alpha-lipoic acid prevents surfactant induced xerosis. Abstract, 7th European Academy of Dermatology Congress, Nice, France, 7-11 October, 1998